De Hamburger Bahnhof was gelegen in "niemandsland" tussen Oost-en West-Berlijn, en bleef ongebruikt na de Tweede Wereldoorlog. De Hamburger Bahnhof werd gebouwd in 1874 als een van de spoorwegen in Berlijn, maar reeds in 1906 bleek het te klein voor een station en werd omgebouwd tot een museum van het verkeer en de bouw. 

Opeenvolgende restauratie begon pas nadat de DDR het gebouw overgedragen had aan de stad van Berlijn in 1984. In 1987 werd het Hamburger Bahnhof toegewezen aan de Stiftung Preußischer Kulturbesitz (Stichting van de Pruisische Cultureel Erfgoed). De competitie in 1989 voor de verandering van het gebouw werd gewonnen door de architect Josef Paul Kleihues, een museum specialist die een ideaal concept ontwierp voor multi-functioneel gebruik van het nieuwe museum.

De grote hal fungeert als centrale ruimte voor oriëntatie en leidt tot alle andere delen van het gebouw. Vanaf daar kan men bij de twee verdiepingen tellende westelijke vleugel van de Cour d'Honneur, waarvan de begane grond fungeert als een permanente tentoonstellingsruimte gewijd aan het werk van Joseph Beuys. De oostelijke vleugel bevat een restaurant en evenementen forum. De grote zaal en de moderne galerijen worden gebruikt voor speciale tentoonstellingen.

Sinds september 2004 is de Friedrich Christian Flick Collection in permanente bruikleen aan de Staatliche Museen zu Berlin (nationale musea in Berlijn) en wordt getoond in de aangrenzende hallen Rieck. De verzamelaar Friedrich Christian Flick overhandigde zijn eerste klas meesterwerken aan de nationale musea in Berlijn in bruikleen voor de duur van zeven jaar.